（一）發(fā)病機制

　　GD的病因和發(fā)病機制未明，但公認(rèn)與甲狀腺的自身免疫反應(yīng)有關(guān)，其突出特征是血清中存在與甲狀腺組織反應(yīng)（抑制或刺激作用）的自身抗體。

　　TSH受體為G蛋白偶聯(lián)受體家族中的一種，位于甲狀腺濾泡細胞膜上。以TSH受體為自身抗原，機體產(chǎn)生抗TSH受體抗體（TRAb）。TRAb的分子結(jié)構(gòu)與功能不均一，其中一種可與TSH受體的細胞外結(jié)合結(jié)構(gòu)域（bindingdomain）結(jié)合，其作用酷似TSH，TSH受體被激活，甲狀腺功能被興奮，引起甲亢和甲狀腺腫，因而這種TRAb又稱為甲狀腺刺激性抗體（TSAb）。一般認(rèn)為，自身抗體的產(chǎn)生主要與TSH受體的細胞外結(jié)構(gòu)域在遺傳因素、感染因素、毒素、藥物等的作用下發(fā)生結(jié)構(gòu)變異，產(chǎn)生免疫原效應(yīng)。另外，存在某種缺陷的抑制性T淋巴細胞（Ts）可導(dǎo)致輔助T淋巴細胞（Th）的不適當(dāng)致敏，在細胞因子IL-1和IL-2等的參與下，B淋巴細胞產(chǎn)生抗自身甲狀腺組分（如TSH受體等）的抗體。

　　TRAb是一組多克隆抗體，作用在TSH受體的不同結(jié)合位點。除上述的TSAb外，另一種TRAb與TSH受體結(jié)合后，僅促進甲狀腺腫大，而不促進TH的合成和釋放，稱為甲狀腺生長刺激免疫球蛋白（TGI）；而第三種TRAb為封閉型自身抗體，與TSH受體結(jié)合后，可阻斷和抑制甲狀腺功能，稱為甲狀腺功能抑制性抗體（TFIAb）或甲狀腺生長封閉性抗體（TGBAb）。少數(shù)GD患者雖有明顯的高代謝癥狀，但甲狀腺腫大甚微或無腫大，可能由于體內(nèi)的興奮性抗體（TSAb）占優(yōu)勢所致。

       相反，另一些病人的甲狀腺腫很明顯而甲亢較輕，此可能與TGl的分泌更多而TSAb的作用較弱有關(guān)。此外，GD病人血清中還存在較高滴度的抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）、抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）及抗鈉／碘同向轉(zhuǎn)運體（Na／Icotransporter）抗體，說明甲狀腺自身抗體不均一，故有些GD病人可自發(fā)性進展為甲減。因此可以認(rèn)為，GD是以遺傳易感性為背景，在感染、毒素、藥物等啟動因素（initiatingagents）的作用下，誘發(fā)TSH受體的細胞外結(jié)構(gòu)域變異和體內(nèi)的免疫系統(tǒng)功能紊亂，抗原特異或非特異性Ts細胞功能缺陷，免疫耐受、識別和調(diào)節(jié)功能減退；機體不能控制針對自身組織的免疫反應(yīng)，Ts細胞減弱了對Th細胞的抑制，特異性淋巴細胞在特異Th細胞輔助下產(chǎn)生異質(zhì)性TRAb.本病中針對甲狀腺組織的白細胞移動抑制試驗呈陽性反應(yīng)，甲狀腺和眼球后組織均有明顯的淋巴細胞浸潤，說明還有細胞免疫反應(yīng)參與。甲狀腺的淋巴細胞通過細胞間粘附分子（ICAM-1）／白細胞功能性相關(guān)抗原（IJAA）介導(dǎo)淋巴細胞與甲狀腺細胞相互粘附，引起GD患者的甲狀腺細胞增殖，最終導(dǎo)致甲狀腺腫。

　　TAO的發(fā)生可能與致病基因、自身免疫、環(huán)境、吸煙等因素有關(guān)。首先，甲狀腺和眼球后組織存在共同抗原，如TSH受體和側(cè)翼螺旋轉(zhuǎn)錄因子片段FOXPl（G2s蛋白）等，其產(chǎn)生的交叉免疫反應(yīng)可導(dǎo)致TAO。其次，成纖維細胞的TSH受體、HLA-DR、ICAM-1及HLA-Il分子的表達增加；局部的脂肪細胞在分化、增生過程中也伴有TSH受體等抗原的過度表達。TAO患者血清中提純的免疫球蛋白可刺激TAO患者成纖維細胞表達ICAM-1。因此推測，TAO可能與這些免疫分子的相互作用及不協(xié)調(diào)表達有關(guān)。第三，IGF-1和成纖維細胞生長因子（FGF）有刺激成纖維細胞增生作用，眼外肌、脂肪細胞、炎癥浸潤細胞均表達IGF一1，故也考慮與GD的發(fā)病有關(guān)。第四，細胞因子所致的成纖維細胞活性增強使粘多糖、膠原、糖蛋白分泌增多，與突眼和眼肌間質(zhì)水腫有密切關(guān)系；眼球后組織的Thl細胞還分泌IL-1、IL-6、IFN一γ和TNF-α，使脂肪細胞進一步增殖、分化。

　　（二）危險因素

　　1.遺傳因素

　　部分GD有家族史，同卵雙生相繼發(fā)生GD者達30％-60％；異卵雙生僅為3％-9％；GD親屬中患另一自身免疫性甲狀腺病（如慢性淋巴細胞性甲狀腺炎）的比率和TRAb的檢出率均高于一般人群。

　　2.感染因素

　　感染因素與GD的關(guān)系未明，曾提出過三種可能：①分子模擬（molecularmimicry），感染因子和TSH受體的抗原決定簇分子結(jié)構(gòu)相似，引起抗體對自身TSH受體的交叉反應(yīng)，例如耶森腸桿菌（Yersiniaenterocolitica）中的TSH受體樣物質(zhì)能增加GD發(fā)病的危險性；②感染因子直接作用于甲狀腺和免疫淋巴細胞，誘發(fā)甲狀腺自身免疫反應(yīng)；③感染因子產(chǎn)生超抗原（superantigen）分子，誘發(fā)甲狀腺自身免疫反應(yīng)。

　　3.精神因素

　　部分GD患者在臨床癥狀出現(xiàn)前有明顯的精神刺激或精神創(chuàng)傷史。精神因素使中樞神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素水平降低，CRH和ACTH及皮質(zhì)醇分泌增多，從而使免疫監(jiān)視功能降低，進而引起GD。