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第八節(jié) 生物堿

一、生物堿的定義與分類

1.含義：①生物堿是指天然產的一類含氮的有機化合物（不包括低分子胺類、氨基酸、維生素類等）；②多數具堿性且能和酸結合生成鹽；③大部分化合物為雜環(huán)化合物且氮原子在雜環(huán)內；④多數有較強的生物活性。

2.生物堿的主要類型

（1）有機胺類：這一類生物堿的氮原子結合在側鏈上。如：麻黃堿、秋水仙堿等。

麻黃堿和偽麻黃堿是屬于芳烴仲胺類生物堿，有些性質和生物堿類的通性不完全一樣，游離時可溶于水，也能與酸生成穩(wěn)定的鹽，有揮發(fā)性，不易與大多數生物堿沉淀試劑反應生成沉淀。

秋水仙堿氮在側鏈上成酰胺狀態(tài)，堿性近中性。臨床上用以治療急性痛風，并有抑制癌細胞生長的作用。

（2）吡啶衍生物：簡單吡啶類生物堿如煙堿；喹喏里西啶類是由兩個哌啶共用一個氮原子的稠環(huán)衍生物如苦參堿、氧化苦參堿，二者均能抑制肉瘤的生成，其中氧化苦參堿含有配位鍵，可溶于水。

（3）莨菪烷（顛茄烷類）衍生物：是由吡咯啶和哌啶駢合而成的雜環(huán)化合物，莨菪堿為左旋體，消旋化后成為阿托品。二者均有解痙鎮(zhèn)痛和散瞳、解磷中毒作用；東莨菪堿與莨菪堿生物活性相似，常作為防暈和鎮(zhèn)靜藥物應用。

（4）異喹啉衍生物：該類生物堿數量較多且結構復雜，如存在于黃連、黃柏、三棵針中，具有抗菌作用的小檗堿。防己中漢防己甲、乙素，嗎啡堿、可待因均屬于此類型生物堿。其中漢防己乙素、嗎啡堿又是酚性生物堿。

（5）其他類生物堿：吡咯類生物堿，如黨參中黨參堿；吲哚生物堿，如麥角新堿、毒扁豆堿；喹啉衍生物，如喜樹堿；萜類生物堿，如烏頭中烏頭堿；甾體類生物堿，貝母中的貝母堿。

二、生物堿的理化性質

1.性狀：大多數生物堿為結晶，極少數分子量較小的呈液態(tài)如煙堿、檳榔堿。個別小分子生物堿，如麻黃堿，具有揮發(fā)性。少數分子中有較長共軛體系及助色團的生物堿有顏色，如小檗堿等均呈黃色。

生物堿多有苦味或辛辣感，如苦參堿，極個別的生物堿有甜昧，如甜菜堿。

2.旋光性：多數生物堿具有旋光性，且多呈左旋。一般左旋體活性顯著強于右旋體。如l-麻黃堿比d-麻黃堿收縮子宮的活性大1倍；l-莨菪堿的散瞳作用比d-莨菪堿約大100倍。

3.堿性

（1）堿性的來源：生物堿分子中含有氮原子，氮原子上有一孤對電子，能接受質子，因而表現出堿性，與酸結合成鹽。

（2）堿性的表示方法：生物堿的堿性強弱一般用pKa表示，Ka是指堿的共軛酸（即生物堿鹽）的解離常數。pKa值越大，表示生物堿的堿性越強。

堿性的強弱順序：①強堿：pKa>12，如胍類、季銨堿類；②中強堿：pKa7～12，如脂胺類、脂氮雜環(huán)類；③弱堿：pKa2～7，如芳胺類、六元芳氮雜環(huán)類；④近中性堿：pKa<2，如酰胺類、五元芳氮雜環(huán)類生物堿。

4.生物堿的溶解度

（1）親脂性生物堿的溶解性：游離生物堿易溶于極性小的有機溶劑如氯仿、乙醚、乙酸乙酯等，難溶于水，多數脂溶性生物堿在氯仿中的溶解度均較大，這是因為氮原子的未共享電子對與氯仿中的氫形成分子間氫鍵，產生溶劑化作用的結果。

（2）水溶性生物堿：季銨堿如小檗堿、含N→O配位鍵的生物堿如氧化苦參堿、分子量較小而極性又較大的生物堿如麻黃堿等易溶于水。

（3）特殊官能團生物堿：酸堿兩性脂溶性生物堿除能溶于酸水外，由于分子中有酸性基團還能溶于堿水，如含有酚羥基的嗎啡除了溶于酸水外，還可溶于氫氧化鈉溶液。

（4）生物堿鹽：生物堿鹽一般能溶于水。多數生物堿及其鹽在極性大溶劑甲醇、乙醇、丙酮中一般都能溶解。

一般生物堿無機酸鹽的水溶性大于有機酸鹽。生物堿的無機含氧酸鹽的水溶性大于不含氧酸鹽。季銨型生物堿在水中的溶解度較大，但與鹽酸或氫碘酸成鹽后，水溶性明顯減小。如小檗堿生成鹽酸鹽后，水溶性明顯減?。?︰500）可從水中析出。

5.生物堿的沉淀反應

（1）生物堿沉淀試劑：最常用碘化鉍鉀試劑（dragendoff試劑），產生橘紅色沉淀。

（2）沉淀反應的條件：生物堿沉淀反應是在酸水溶液中進行的。

三、生物堿的提取分離

1.提取

（1）酸水提取法：一般用1%～5%的硫酸、鹽酸或醋酸為溶劑，使生物堿成鹽而溶于水。該法提取水溶性雜質較多，常采用有機溶劑萃取法：將酸水提取液調至中性，并濃縮至適當的體積，以弱堿氨水或石灰水堿化，使生物堿游離，再用親脂性有機溶劑氯仿、乙醚等萃取生物堿，回收溶劑得總生物堿。

（2）醇類溶劑提取法：生物堿及其鹽都能溶于甲醇或乙醇，所以常用甲醇或乙醇為溶劑，有時也用酸性乙醇或甲醇（含0.5%～1.0%硫酸或醋酸）。以滲漉法、浸漬法、回流法、連續(xù)回流法提取。純化方法可以采用上述的有機溶劑萃取法。

（3）親脂性有機溶劑提取法：用氯仿等親脂性有機溶劑提取游離生物堿，采用回流法、連續(xù)回流法提取。提取前應先用少量堿水（氨水、石灰乳等）與原料拌勻至濕潤，使生物堿由鹽轉為游離堿，再用上述溶劑提取。因為酚性生物堿能與氫氧化鈉成鹽，不宜用氫氧化鈉溶液。此法僅能提取親脂性生物堿，同時也帶來親脂性雜質，可將生物堿轉溶于酸水與雜質分開。

2.分離

（1）利用生物堿的堿性差異進行分離：pH梯度萃取法。此法有兩種操作方式：①將總堿溶于酸水，逐步加堿調pH值使之由低到高，每調一次pH值后，即用氯仿等親脂性有機溶劑萃取一次。生物堿按由弱到強順序，分別游離轉溶于有機溶劑中。②將總堿溶于氯仿等，用pH值由高到低的酸性緩沖液依次萃取，使生物堿按堿度由強至弱的順序萃取出來，然后將各部分緩沖液堿化，轉溶于有機溶劑，回收溶劑即得到各部分生物堿。

（2）利用生物堿及其鹽的溶解度差異進行分離：常采用溶劑萃取法、沉淀法。例如，苦參堿因其極性小于氧化苦參堿，能溶于乙醚，后者難溶于乙醚，因此，將二者混合物溶于適量的氯仿，在氯仿液中加入10倍量的乙醚，氧化苦參堿即可析出沉淀。不同生物堿與同一種酸形成的鹽顯示出不同的溶解度，例如，在麻黃的水提液中，加入草酸溶液后，適當濃縮，草酸麻黃堿溶解度小，先析出結晶，而草酸偽麻黃堿仍留在溶液中。

（3）利用生物堿的特殊功能基進行分離：某些生物堿的分子中含有酚羥基，可將其溶于氯仿中，用稀氫氧化鈉水溶液萃取，得到酚性生物堿部位，非酚性生物堿則留在氯仿。如嗎啡堿具有酚羥基能溶于氫氧化鈉溶液借此可與可待因分離。帶羧基的生物堿可用碳酸氫鈉水溶液從氯仿溶液中萃取。