概述

　　溶血尿毒綜合征（heomlytic uremic syndrome，HUS）是由多種病因引起的血管內溶血的微血管病，以溶血性貧血、血小板減少及急性腎功能衰竭為特征的一種綜合征。主要見于嬰幼兒，以學齡兒童多見。本癥是小兒急性腎功能衰竭常見的原因之一，分為典型和非典型兩種，前者常有前驅胃腸道癥狀，后者多有家族史，容易復發(fā)。本病尚無特殊療法，死亡率曾高達77％，近年來由于綜合療法特別是早期腹膜透析的應用，病死率已下降至4.5％。

　　病因和發(fā)病機制一、病因本病分為原發(fā)性，繼發(fā)性及反復發(fā)作性三大類。

　　1.原發(fā)性者  無明確病因。

　　2.繼發(fā)性者  可分為以下幾種：

　　（1）感染：目前比較明確的是產生螺旋細胞毒素（verocytotoxin）的大腸桿菌O157：H7、O26O111O113O145，志賀痢疾桿菌Ⅰ型也可產生此種毒素，肺炎雙球菌產生的神經近氨基酶，均可導致腎小球及血管內皮損傷。其他尚見于傷寒、空腸彎曲菌、耶辛那菌、假結核菌屬、假單胸菌屬、類桿菌的感染及一些病毒感染如粘液病毒柯薩奇病毒、?？刹《?、流感病毒、EB病毒及立克次體的感染。

　?。?）繼發(fā)于某些免疫缺陷病如無丙種球蛋白血癥及先天性胸腺發(fā)育不全等。

　　（3）家族遺傳性：本病為常染色體隱性或顯性遺傳，發(fā)生于同一家族或同胞兄弟中，國內曾有同胞經組弟三人發(fā)病的報道。

　?。?）藥物：如環(huán)胞素、絲裂霉素及避孕藥。

　?。?）其他：如合并于妊娠、器官移植、腎小球疾病及腫瘤者。

　　3.反復發(fā)作性  主要見于有遺傳傾向、移植后患兒，也可見散發(fā)病例。

　　二、發(fā)病機制近年來的研究表明，本病發(fā)病主要是由于各種原因所造成的內皮細胞損傷，其中尤以大腸桿菌及志賀痢疾桿菌Ⅰ型所產生的螺旋細胞毒素引起的內皮細胞損害為典型，其他如病毒及細菌產生的神經氨基酶、循環(huán)抗體以及藥物等均可引起內皮損傷。人類血管內皮細胞有接受螺旋細胞毒素的糖脂質受體（GB3），能以高親和力與毒素結合，霉素可抑制真核細胞合成蛋白，而致細胞死亡。腎小球內皮細胞損傷及死亡可造成內皮細胞與腎小球基底膜分離形成內皮下間隙并激發(fā)局部血管內凝血、纖維素血素沉積，從而減少濾過面積并改變?yōu)V過膜的通透性，導致腎小球濾過率下降及急性腎功能衰竭。

　　內皮細胞損傷，膠原暴露可激活血小板粘附及凝聚，紅細胞通過沉積的纖維素時可使之機械變形進而發(fā)生溶解。另一方面，存在于血小板及內皮細胞中的一種我聚糖蛋白von Willebrand因子（VWF）在細胞損傷后釋放也可加速血小板的粘附及凝聚。血管內皮損傷尚可使抗血小板凝聚的前列環(huán)素（PGI2）合成減少，而血小板凝后釋放出的促血小板凝聚的血栓素A2（TXA2）與PGI2作用相反，還可使血管收縮，這些因素均促進血栓形成，如此造成溶血性貧血及血小板減少。

　　嗜中性粒細胞浸潤所釋放的彈性蛋白酶及其他蛋白水解酶可增加內皮細胞及腎小球基底膜的損傷，并促使VWF裂解、抑制PGI2生長，促進血栓形成。此外，患本病時由于微生物的脂蛋白多糖及單核細胞產生的細胞因子如白細胞介素Ⅰ及腫瘤壞死因子的存在，可加重細胞毒素的作用，增加對內皮細胞的損害，促進血凝。

　　病理改變主要病變位于腎臟。近年來有報道在大腦、腎上腺、肝、脾、心肌及腸曾見到血栓形成及纖維素壞死1、光鏡下可見腎小球毛細血管壁增厚、管腔狹窄、血栓及充血。用希夫過碘酸（PAS）及過碘酸六亞甲基四胺銀（PASM）染色可見纖維素樣基質樣物質增生或輕重不同的緊小球基底膜（GBM）分裂，系膜增生及偶有新月體形成。急性期小動脈的損傷可表現(xiàn)為血栓形成及纖維素樣壞死。隨著治愈可見內膜纖維增生閉塞、中層纖維化，與高血壓血管病變相似。可有輕至重度小管間質病變。

　　2、免疫熒光鏡檢查可見沒腎小球毛細血管內及血管壁有纖維蛋白原、凝血Ⅷ因子及血小板膜抗原沉積。也可見IgM及C3沉積。

　　3、電鏡下典型改變內皮細胞增生、腫脹及內皮細胞與GBM之間形成內皮下間隙，其中有纖維素樣物質及脂質、上皮細胞足突融合。毛細血管壁增厚、管腔狹窄，管腔內可見到紅細胞碎片或皺縮的紅細胞。由于內皮細胞形成基底膜或偶有系膜插入而致GBM分裂。

　　上述變化可為局灶性，在較嚴重的病例可見廣泛的腎小球及血管血栓形成伴雙側皮質壞死。這些病變也可見于成人的HUS及血栓性血小板減少性紫癜（TTP）。故不少學者認為HUS與TTP是同一疾病不同的表現(xiàn)。后者發(fā)開門見山年齡大、預后差。

　　臨床表現(xiàn)

　　本病主要見于嬰幼兒，南美及南非，平均年齡＜18月，北美洲＜3歲。印度約60%＜2歲。國內報道1組38例，19例為7～13歲。性別以男性為主，與國外無明顯差異。

　　1、前驅癥狀多是胃腸炎表現(xiàn)，如腹痛、嘔吐及腹瀉，可為血性腹瀉，極似潰瘍性結腸炎，了有報道似急腹癥者。少數(shù)前驅癥狀為呼吸道感染癥狀，約占10%～15%.前驅期約持續(xù)3～16天（平均7天）。無胃腸炎前驅癥狀者死亡率明顯較高。

　　2、溶血性貧血前驅期后經過數(shù)日或數(shù)周間歇期，隨即急性起病，數(shù)小時內即有嚴重表現(xiàn)包括溶血性貧血、急性腎功能衰竭及出血傾向等。最常見的主訴是黑便、嘔血、無尿、少尿或血尿?；純荷n白、虛弱。高血壓占30%～60%，近25%病人有充血性心力衰竭及水腫，30%～50%病人肝脾腫大，約1/3病人有皮膚瘀斑及皮下血腫，15%～30%小兒有黃疸。

　　3、其他中樞神經系統(tǒng)癥狀較常見占28%～52%，表現(xiàn)為嗜睡、性格異常、抽搐、昏迷、偏癱、共濟失調等。

　　實驗室及其他檢查

　　一、血液學改變由于急性溶血，血紅蛋白下降明顯，可降至30～50g/L，網絡紅細胞明顯增高，血清膽紅素增高。周圍血象有特征性的是紅細胞形態(tài)異常，表現(xiàn)為大小不等、嗜多染、三角形、芒刺狀及紅細胞碎片等。白細胞升高可見于85%的病人。90%病例病初即有血小板減少，平均值為75×109/L，大多在2周內恢復正常。

　　二、凝血與纖溶凝血因子檢查其結果與病期關系密切。早期可有凝血酶原時間延長、纖維蛋白原降低、纖維蛋白降解產物增高及凝血Ⅱ、Ⅷ、Ⅸ及Ⅹ因子減少，但數(shù)天后即恢復正常。

　　三、生化檢查血清總膽紅素升高，間接膽紅素為主，血漿結合珠蛋白降低，血漿乳酸脫氫酶（LDH）及其同工酶（丙酮酸脫氫酶）均升高。超氧化物歧化酶（SOD）降低及紅細胞膜脂質過氧化產物丙乙醛（MDA）增高提示自身紅細胞抗氧化能力降低。少尿期血尿素氮、肌酐升高，血鉀增高等電解質紊亂及代謝性酸中毒，血尿酸升高。

　　四、尿常規(guī)可見不同程度的血尿、紅細胞碎片，10%有肉眼血尿，嚴重溶血者可有血紅蛋白尿。此外，尚有程度不等的蛋白尿、白細胞及管型。腎功能檢查可見不同程度的代謝性酸中毒、高鉀血癥及氮質血癥。

　　五、腎組織活檢是確診的依據及判斷預后的標準。有人主張在急性期過后病情緩解時進行，因為急性期有血小板減少和出血傾向，腎活檢表現(xiàn)為腎臟微血管病變、微血管栓塞。

　　診斷根據先驅癥狀及突然出現(xiàn)的溶血性貧血、血小板減少及急性腎功能衰竭三大特征不難作出診斷，確診需要行腎活檢。

　　鑒別診斷一、血栓性血小板減少性紫癜（TTP）

　　HUS伴有發(fā)熱及中樞神經系統(tǒng)癥狀與TTP不易鑒別。TTP中樞神經系統(tǒng)損害較HUS多見且重，而腎損害較HUS輕。TTP主要見于成人，而HUS小兒特別是嬰幼兒發(fā)病率較高。

　　二、慢性腎炎并腎功能衰竭發(fā)病年齡較大，病程較長或過去有腎臟病史。一般無溶血表現(xiàn)，水腫較HUS重，血壓更高。難以鑒別時可借助腎活檢。

　　三、急性溶血性貧血一般無出血和腎功能衰竭的表現(xiàn)，血小板正?？梢耘cHUS鑒別。

　　治療

　　本病無特殊治療。主要是早期診斷，早期治療水及電解質紊亂，及早控制高血壓，盡早進行腹膜透折及血液透析。

　　一、急性腎功能衰竭的治療與一般急性腎功能衰竭治療相似（詳見急性腎功能衰竭節(jié)）。應強調嚴格控制入量，積極治療高血壓，適當給靜脈高營養(yǎng)。

　　二、透析透析適用于：①24小時無尿；②BUN迅速升高；③嚴重水負荷過重如充血性心力衰竭及容量性高血壓而對速尿無反應者；④電解質及酸堿平衡紊亂對非透析療法無反應者，如血鉀＞6mmol/L.三、貧血的糾正應盡可能少輸血及輸少量血如血紅蛋白在50g/L以下，可輸洗過三次的新鮮紅細胞，2.5～5ml/（kg？次），在2～4小時內緩慢輸入。由于血小板減少引起的出血可輸入血小板。

　　四、抗凝治療  現(xiàn)尚無統(tǒng)一的有效療法。

　　1、肝素治療：

　　臨床上有爭議。因本病基本病理變化是局部血管內凝血，理論上有效，但應早期給予并注意本病的出血傾向，宜在嚴密觀察下進行（詳見腎靜脈血栓形成節(jié)）。

　　2、抗血小板凝聚藥：

　　阿斯匹林和潘生丁可縮短血小板減少的時間。但因阿期匹林是前列腺環(huán)氧化酶抑制劑，可同時抑制前列環(huán)素（PGI2）及血栓素A2（TXA2）的生成，炎防止對PGI2的抑制，用量應小，1～3mg/（kg？d）。潘生丁量宜大5～10mg/（kg？d）。

　　3、提高血中抗血小板凝聚劑PGI2水平：

　　有報道用PGI2靜脈持續(xù)輸入，30～50ng/（kg？min ），輸新鮮凍血漿（恢復PGI2活性）或血漿置換療法（補充刺激PGI2生成）所需血漿因子或除去血漿中抑制PGI2的物質），初步觀察可升高血小板，并有利尿及改善腎功能的作用，尚應進一步研究。

　　4、其他療法：

　　腎上腺皮質激素因其有促凝血作用，現(xiàn)已不用。此外，應注意在因肺炎雙球菌引起的HUC，輸血漿是禁忌的。靜脈輸入γ-球蛋白治療亦無法。

　　四、腎移植部分病人對保守治療效果不佳，而逐漸出現(xiàn)慢性腎功能衰竭，可酌情考慮腎臟移植，但腎臟移植后可再發(fā)本病。

　　預后

　　20世紀60年代本病死亡率曾高達50%以上，近年來由于綜合療法特別是早期腹膜透析的應用，病死率已下降至5％-10%.HUS的預后主要取決于腎臟損害的程度，少數(shù)由于神經系統(tǒng)嚴重損害或少尿、嚴重貧血、電解質紊亂、高血壓誘發(fā)充血性心力衰竭、心跳驟停而死亡。影響預后的因素包括：

　　1、年齡及性別：嬰幼兒預后好，男性較女性預后好。

　　2、類型：流行型較散發(fā)型為好。

　　3、腎損害嚴重者預后差。

　　4、伴中樞神經系統(tǒng)損害者預后差。

　　5、反復發(fā)作及家族遺傳傾向者預后差。

　　6、Hb和WBC數(shù)：高Hb水平（約100g/L），WBC數(shù)大于20.0×109/L者預后不好。

　　7、治療方法：早期診斷、正確治療、及早進行腹膜透析是降低急性期HUS病死率的關鍵。