概述

　　陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）系后天獲得性的紅細胞膜缺陷引起的對補體激活異常敏感的慢性血管內(nèi)溶血，常睡眠時加重，可伴間歇性血紅蛋白尿和全血細胞減少癥或反復(fù)血栓形成。

　　病因和發(fā)病機制

　　PNH 是由于紅細胞膜上缺乏抑制補體激活及膜反應(yīng)性溶解的蛋白質(zhì)所致。該類膜蛋白夾有十余種，都是通過糖化肌醇磷脂 （glycosyi phosphatidl inosital，GPI） 連接蛋白偌蓮在細胞膜上，統(tǒng)稱為 GPI 錨連膜蛋白。 GPI 錨連膜蛋白缺乏與PNH細胞對補體得敏感性增高相關(guān)，其中有兩種蛋白CD55 及 CD59 最重要。 CD55 又稱為衰變加速因子 （DAF）， 在補體激活的 C3、C5轉(zhuǎn)化酶水平起抑制作用。 CD59 可以阻止液相的補體 C9 轉(zhuǎn)變成膜攻擊復(fù)合物。用 CD59 抗體抑制 CD59， 可使正常紅細胞對補體的敏感性類似 PNH 細胞。 PNH 患者 GPI 錨連膜蛋白部分或全部喪失可同時發(fā)生在紅細胞、粒細胞、單核細胞及淋巴細胞上，提示 PNH 可能是一種造血干細胞水平基因突變所致的疾病。

　　患者體內(nèi)紅細胞分二群，一群正常，一群是對補體敏感的PNH細胞。PNH細胞按對補體敏感的程度分為三型，I型與正常人相同，Ⅱ型為正常紅細胞的3~5倍，Ⅲ型則為15-25倍。Ⅲ型紅細胞的數(shù)量決定了血紅蛋白尿發(fā)作的頻度。

　　臨床表現(xiàn)

　　發(fā)病隱襲，病程遷延，病情輕重不一。發(fā)病高峰年齡在 20-40 歲之間，男性顯著多于女性。

　　一、血紅蛋白尿多數(shù)患者在病程的不同時期可發(fā)生肉眼血紅蛋白尿，而以血紅蛋白尿為首發(fā)癥狀者占 1/4 ，尿液外觀為醬油色或紅葡萄酒樣；伴乏力、胸背后及腰腹疼痛、發(fā)熱等。腹痛為痙攣性，持續(xù) 1-2 天。輕型血紅蛋白尿僅表現(xiàn)為尿隱血試驗陽性。因為補體作用最適宜的 pH 是 6.8-7.0 ，而睡眠時呼吸中樞敏感性降低，酸性代謝產(chǎn)物積聚，所以血紅蛋白尿一般在早晨較重，下午較輕，常與睡眠有關(guān)。此外，感染、月經(jīng)、輸血、手術(shù)、情緒波動、飲酒、疲勞或服用鐵劑、維生素 C 、阿司匹林、氯化鍍、苯巴比妥或磺膠藥等，也都可誘發(fā)血紅蛋白尿。

　　二、貧血、感染與出血幾乎所有的患者都有不同程度的貧血。感染較常見，如支氣管、肺、泌尿生殖道等感染，與中性粒細胞減少及功能缺陷有關(guān)。可因血小板減少而出現(xiàn)出血傾向。有的患者三系細胞減少，表現(xiàn)為再障 -PNH 綜合征。

　　三、血栓形成血栓形成與溶血后紅細胞釋放促凝物質(zhì)及補體同時作用于血小板膜，促進血小板聚集有關(guān)。肝靜脈血栓形成所致的 Budd-Chari 綜合征較常見 ， 出現(xiàn)肝大、黃疸、腹水等。有時超聲顯像可發(fā)現(xiàn)肝靜脈血栓而無臨床表現(xiàn) （ 亞臨床型 ） .此外還可涉及腸系膜曹脹、腦和肢體末梢血管。

　　實驗室及其他檢查

　　一、血象血紅蛋白常低于 60g/L .如血紅蛋白尿頻繁發(fā)作，尿鐵丟失過多， 可呈小細胞低色素性貧血。合并血管內(nèi)血栓形成時，血片中可見紅細胞碎片。粒細胞通常減少，血小板中度減少，約半數(shù)有全血細胞減少。

　　二、骨髓象半數(shù)以上患者骨髓象三系細胞增生活躍，尤以幼紅細胞為甚。在不同患者或同一患者的不同時期內(nèi)，增生程度可有差異，有時呈增生低下或再生障礙。

　　三、溶血檢查血清游離血紅蛋白可升高，結(jié)合珠蛋白可降低，提示存在血管內(nèi)溶血。

　　四、尿液血紅蛋白尿發(fā)作期有蛋白尿，紅細胞陰性但尿隱血試驗陽性，患者尿含鐵血黃素試驗 （Rous 試驗 ） 可持續(xù)陽性。

　　五、特異性血清學(xué)試驗（ 一 ） 酸溶血試驗（ Ham 試驗）

　　特異性高 ， 敏感性略差、是診斷的重要依據(jù)。方法是把患者紅細胞與含有5%鹽酸的ABO同型正常人血清混合，酸化至pH6.4，置 37℃溫箱中孵育1-2小時。PNH患者紅細胞溶血明顯，而正常人紅細胞則無溶血。

　　（ 二 ） 蔗糖溶血試驗依據(jù)在低離子強度溶液中補體活性增強的機制。取患者血與10 % 蔗糖水溶液以1∶9比例混合，置37℃孵育30分鐘后離心， PNH 紅細胞則被溶解破壞，而正常紅細胞不發(fā)生溶解。本試驗比酸溶血試驗敏感但特異性較差，可用作初步篩選。

　　（ 三 ） 熱溶血試驗患者紅細胞在自身血清中（含補體）于37℃下孵育6-24小時；由于葡萄糖分解使血清酸化，導(dǎo)致溶血。本法可作為簡單的篩選方法，但特異性不強。

　?。?四 ） 蛇毒因子溶血試驗蛇毒因子能通過補體交替途徑，使補體敏感的紅細胞發(fā)生溶血。本試驗特異性強，敏感性優(yōu)于酸溶血試驗。

　　六、流式細胞術(shù)測CD55和CD59 PNH 時，紅細胞、淋巴細胞、粒細胞和單核細胞的細胞腰膜上的 CD55 和 CD59 表達下降。

　　診斷1、PNH的診斷條件（1）臨床表現(xiàn)符合PNH；

　?。?）實驗室檢查Ham試驗、蔗糖溶血試驗、蛇毒因子溶血試驗、尿潛血（或尿含鐵血黃素）等實驗中，凡符合下述任何一項，即可診斷：

　　1）兩項以上陽性；

　　2）1項陽性，但需：①兩次以上陽性，或1次陽性，但操作正確，有對照組，結(jié)果可靠，即使重復(fù)仍陽性者；②有溶血的其他直接或間接證據(jù)，或者肯定的血紅蛋白尿出現(xiàn)；③能除外其他溶血，特別是遺傳球形紅細胞增多癥、AIHA、G6PD缺乏癥所致的溶血和PCH等。

　　2、分型（分期）分級（1）貧血：Hb≤30g/L為極重度，Hb31-60g/L為重度，Hb61-90g/L為中度，Hb≥90g/L為輕度。

　?。?）血紅蛋白尿分級：≤2個月發(fā)作1次為頻發(fā)，＞2個月發(fā)作1次為偶發(fā)，觀察2年無發(fā)作為不發(fā)（觀察不足2年的未發(fā)為暫不發(fā)）。

　?。?）骨髓增生程度除按有核細胞數(shù)劃分為4級外，尚需注意粒/紅比例。低下者需注明單部位或多部位。

　　鑒別診斷1、行軍性血紅蛋白尿該病無貧血的表現(xiàn)，血紅蛋白尿只在運動后出現(xiàn)。而PNH一般都存在貧血，血紅蛋白尿的發(fā)作不只在勞累后出現(xiàn)。

　　2、陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿常見于支原體感染等情況，遇冷后出現(xiàn)手足發(fā)紺，保暖后好轉(zhuǎn)；冷熱溶血試驗陽性。

　　3、再生障礙性貧血無血紅蛋白尿發(fā)作的PNH患者臨床表現(xiàn)為不明原因的貧血，如伴有全血細胞減少，易誤診為再障。但再障患者骨髓增生減低，而PNH患者骨髓幼稚紅細胞增生，反復(fù)檢查Ham試驗、蔗糖溶血試驗、蛇毒因子溶血試驗可陽性等可鑒別。

　　治療

　　尚缺乏特效的治療方法，主要是對癥及支持療法，盡量避免感染等誘發(fā)因素。

　　一、輸血輸血能提高血紅蛋白，維持組織需氧，抑制紅細胞生成，間接減少補體敏感的紅細胞。但輸入的血漿中含有促進溶血的補體成分，故輸血?？杉又厝苎员仨殗栏裾莆者m應(yīng)證。目前主張采用去除血漿并經(jīng)鹽水洗滌3次的紅細胞輸注。

　　二、控制溶血發(fā)作（ 一 ） 右旋糖酐在體內(nèi)外均有抑制 PNH 紅細胞溶血的作用，輸入6%右旋糖酐70約 500-l000ml 足以阻止血紅蛋白尿的發(fā)作，適用于伴有感染、外傷、輸血反應(yīng)和腹痛危象者。

　?。?二 ） 急性溶血可口服碳酸氫鈉或靜脈滴注 5% 碳酸氫鈉。

　?。?三 ） 糖皮質(zhì)激素可以緩解急性溶血，僅對部分患者有效。一般需潑尼松 20-30mg/d ，病情緩解后減量并維持用藥 2-3 個月。

　　三、促使紅細胞生成（ 一 ） 雄激素適用于骨髓增生低下的病人。刺激紅細胞生成，減少輸血次數(shù)。常用康力龍6 mg/d，療程3-4個月，用藥期間監(jiān)測肝功能。丙酸睪酮、司坦唑醇等蛋白同化激素均可應(yīng)用。

　?。?二 ） 鐵劑鐵劑可促使活性氧的產(chǎn)生， PNH 細胞對氧化損傷很敏感，易誘發(fā)血紅蛋白尿。缺鐵者可應(yīng)用小劑量鐵治療硫酸亞鐵 0.3 2～3次/d，或福乃得 1片 1次/d，口服。葉酸 5～10mg 3次/d，口服（常規(guī)量的 1/3-1/10） .如有溶血應(yīng)停用。

　　四、血管栓塞的防治口服華法林有防止血栓的作用，但應(yīng)密切觀察出血的情況。

　　五、骨髓移植由于 PNH 是干細胞疾病，尤其是在骨髓功能衰竭時，可考慮異基因骨髓移植。

　　預(yù)后

　　本病的預(yù)后取決于：①對補體敏感的細胞數(shù)量；②骨髓增生不良的程度；③血栓形成的程度和頻度。本病中位存活期約10年，也可存活20年或更長。死亡原因有腦血管意外、腎衰竭，也可因轉(zhuǎn)變成急性白血病或再生障礙性貧血而死亡。少數(shù)患者可轉(zhuǎn)化為骨髓纖維化癥，或疾病隨著時間而減輕，達到不同程度的緩解。