生物利用度

    生物利用度是指活性成分（藥物或代謝物）進入體循環(huán)的分量和速度，從而得以使活性成分進入作用部位。

    盡管藥物的理化性質決定著藥物吸收潛能。然而劑型的性<醫(yī)學教育網(wǎng)收集整理>質（其性質部分依賴于其設計和制作工藝）也是影響藥物生物利用度的重要因素，同一藥物的幾個配方存在著生物利用度的差異就具有臨床意義。因而，藥物產(chǎn)品之間等效的概念在臨床決策中居重要地位?；瘜W等值是指藥物制品中含有等量的同一主藥并能符合現(xiàn)行法定標準，而其中非活性成分則可不等；生物等效是指將化學等值的藥品以同樣的給藥方案給予同一個體，在血液和組織出現(xiàn)相等的濃度；治療等效是指幾個藥物制品以同樣給藥方案給予同一個體，產(chǎn)生本質上相同的治療效應或毒性。生物等效性制品預期是具有治療學上等效性的。

    治療學上遇到的問題（如藥物毒性，缺乏效能）常常發(fā)生在一個長期服某一藥物的病人換用另一個非等效性的代用品（如地高辛或苯妥英）時。

    有時，盡管生物利用度不同，但仍可成功地獲得治療學等效性。例如，青霉素的治療指數(shù)（最大耐受劑量對最小有效量之比）是如此之大，以至于由青霉素制品生物利用度差異引起的中等血濃度差異可能不影響治療功效和安全性。相反，對于一個治療指數(shù)相對狹窄的藥物來講，生物利用度的差異是很重要的。

    病人的生理特征和共患疾病時也會影響藥物的生物利用度。

    雖然某藥物可完全被吸收，但吸收的速率仍至關要緊。吸收速率太慢就不能在一定時間內(nèi)到達治療所需的血藥濃度，吸收太快每劑用藥后又會由于藥物濃度高而產(chǎn)生毒性。

    低生物利用度的原因

    如果一個藥物能迅速溶解并容易穿透細胞膜，則吸收趨向于完全，但口服給藥時吸收常不完全。藥物在到達腔靜脈之前必先沿著胃腸道向下移動并通過腸壁和肝臟，而這些臟器恰恰是藥物代謝的常見部位；這樣，藥物在進入體循環(huán)可測量部位之前即可能被代謝（首過代謝）。許多藥物呈低的生物利用度是由于存在強的首過代謝。這些組織對這些藥物（如異丙腎上腺素，去甲腎上腺素，睪酮）的代謝很完全以至它們的生物利用度實際上為零。對于那些生成活性代謝物的藥物來講，經(jīng)過首過代謝的治療上的重要性取決于藥物和代謝物所引起的期望的和非期望的效應。

    低生物利用度最常見于難溶于水的，吸收緩慢的藥物所制成的口服劑型。吸收緩慢和不完全的與吸收迅速而完全的藥物相比前者則有更多的因素影響其生物利用度，因而吸收緩慢或不完全常可導致治療學效應的差異。

    藥物在胃腸道內(nèi)停留時間不充分是低生物利用度的常見原因。攝入的藥物在整個消化道停留的時間不多于1~2天，而在小腸的時間僅2~4小時，如果藥物溶解不迅速或不能穿透上皮細胞膜（如藥物高度解離和極性強），則可能在吸收部位停留時間不充分，在這種情況下，不僅引起低生物利用度，而且導致高度變異。年齡，性別，活動情況，遺傳表型，應激，疾?。ㄈ缥杆崛狈Γ瑺I養(yǎng)不良綜合征）或以前曾進行過胃腸手術等均可影響藥物的生物利用度。

    妨礙吸收的許多反應能降低生物利用度。這些包括絡合物的形成（例如，四環(huán)素與多價金屬離子形成絡合物），被胃酸或消化酶水解（如青霉素和棕櫚酸氯霉素的水解），在腸壁進行結合反應（如異丙腎上腺素的硫酸結合反應），吸附于其他藥物（如地高辛和考來烯胺）以及被腸道菌叢代謝。

    生物利用度的評估

    由血漿濃度——時間數(shù)據(jù)來評定生物利用度通常涉及三個參數(shù)：最大（峰）血漿藥物濃度，達到最大血漿藥物濃度的時間（達峰時間）和血漿濃度——時間曲線下面積。血漿藥物濃度隨著吸收分量的增加而提高；在藥物消除率與吸收率相等時就達到血濃度高峰。單靠最大血漿濃度來確定生物利用度會使人產(chǎn)生誤解，因為藥物一進入血流，立即就產(chǎn)生藥物的消除。使用最廣泛的吸收速率指標是達峰時間；吸收越慢，達峰時間越滯后。然而，達峰時間通常也不是一個好的統(tǒng)計指標，因為接近高峰時血藥濃度相對平坦，是一個離散的值，其值大小依賴于采血樣的頻率和測定的重現(xiàn)性。

    AUC是評定生物利用度的最可靠的指標。它直接與進入體循環(huán)的原形藥量成正比。為了精確測量AUC，必須多次采取血樣一直觀察到藥物在體內(nèi)實際上完全消除為止。不同的藥物制品，如其血漿濃度曲線基本上重疊就可認為它們在吸收分量和速率方面是生物等效的。如果不同的藥物制品具有相同的AUC值，而血漿濃度——時間曲線的形狀不同，那就可認為它們具有相同的吸收分量和不同的吸收速率。

    單次和多次給藥　可使用單次也可用多次給藥法對生物利用度進行評定。單次給藥可比多次給藥獲得更多的關于吸收速率的信息。而多次給藥獲得的血漿濃度常高于單次給藥，易于作藥物分析，能確切地反映出通常的臨床狀況。以固定劑量固定間隔時間作多次給藥，經(jīng)過4~5個消除半衰期血藥濃度接近穩(wěn)態(tài)（即在固定的間隔時間內(nèi)吸收的藥量相當于消除的藥量）水平。通過測定一個給藥間隔時間內(nèi)的AUC即能測得吸收分量。但測定AUC的時間跨度達到24小時可能更適宜，因為生理功能存在著晝夜節(jié)律的差異，也因為給藥間隔以及吸收速率不可能在整整一天內(nèi)都是一樣的。

    對于那些主要以原形經(jīng)尿排出的藥物，其生物利用度可以通過測量單次用藥后尿藥總量來評定。收集尿液時間若能長達7~10個消除半衰期使所吸收的藥物全部出現(xiàn)在尿中則較理想。生物利用度也可在多次給藥達到穩(wěn)態(tài)的條件下通過測量24小時尿中出現(xiàn)的原型藥來評定。