【摘要】C-反應(yīng)蛋白（CRP）是反映炎癥的敏感指標(biāo)。近年來(lái)，許多研究發(fā)現(xiàn)CRP與動(dòng)脈血栓的形成密切相關(guān)，它可以通過(guò)許多途徑來(lái)促進(jìn)動(dòng)脈血栓的發(fā)生。

　　【關(guān)鍵詞】C-反應(yīng)蛋白；血栓形成

　　由于飲食結(jié)構(gòu)的改變，生活節(jié)奏的加快，工作壓力的增大等因素，導(dǎo)致心血管疾病成為了現(xiàn)代社會(huì)的高發(fā)疾病，嚴(yán)重危害了人類的健康和生命。人們比較熟知的有冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病（冠心病），近年來(lái)研究較多的有急性冠脈綜合征，它主要包括不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死和心源性猝死。冠脈造影顯示，不穩(wěn)定的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及在其基礎(chǔ)上形成上形成血栓是引起急性冠脈綜合征的主要原因［1］。許多研究也發(fā)現(xiàn)，CRP在這其中起了一個(gè)很重要的作用。

　　1.動(dòng)脈血栓形成的機(jī)制

　　血栓形成是血液在流動(dòng)狀態(tài)由于血小板的活化和凝血因子被激活致血液發(fā)生凝固。在動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)，斑塊的存在和斑塊的破裂，都會(huì)導(dǎo)致血栓的形成。本文主要討論斑塊破裂對(duì)于血栓形成的影響。

　　1.1　斑塊破裂斑塊的主要結(jié)構(gòu)是纖維帽和脂核，影響斑塊破裂的內(nèi)在因素主要有［2］：（1）纖維帽的厚度。纖維帽的成分是膠原纖維，平滑肌細(xì)胞及少量巨噬細(xì)胞［1］，它的重要作用在于防止動(dòng)脈內(nèi)的血液與纖維帽下組織接觸。（2）脂質(zhì)核心的大小、硬度，若脂質(zhì)核心體積超過(guò)斑塊體積的40%，斑塊的不穩(wěn)定性增大；脂質(zhì)的主要成分是膽固醇脂和游離膽固醇，它們可以降低斑塊的硬度，軟化的脂核承受壓力的能力下降，不能承受的部分經(jīng)［1］再分布轉(zhuǎn)嫁于相鄰的纖維帽，其纖維帽破裂的可能性增大［1］。當(dāng)斑塊破裂后，暴露于血循環(huán)中的內(nèi)膜下的膠原、血管血友病因子等可以引起血小板黏附激活；斑塊中激活的巨噬細(xì)胞分泌的組織因子有高度致血栓作用；局部血流的紊亂、凝血、纖溶系統(tǒng)的失衡因素可以進(jìn)一步促進(jìn)繼發(fā)性血栓的形成。

　　1.1.1　纖維帽的破裂纖維帽破裂的主要原因［3］是平滑肌細(xì)胞的減少及細(xì)胞外基質(zhì)的減少，其中基質(zhì)金屬酶（MMPs）在其中起了一個(gè)很重要的作用?；|(zhì)金屬酶多由單核巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞分泌，它共分5大類：膠原酶（MMP1、MMP8、MMP13、MMP18），明膠酶（MMP2、MMP9），基質(zhì)溶解素（MMP3、MMP11），膜型基質(zhì)金屬蛋白酶（MT-MMP、MMP14~17）及其他（MMP4~7、MMP12、MMP19、MMMP20）。纖維帽主要含有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原纖維，MMP1，MMP13在斑塊內(nèi)，尤其是肩部分泌增多，大量裂解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原纖維；明膠酶對(duì)纖維帽中Ⅳ型膠原降解，促進(jìn)中膜內(nèi)平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移，導(dǎo)致不穩(wěn)定斑塊形成?？傊琈MPs可以使纖維帽內(nèi)的膠原纖維等結(jié)締組織降解增多，以致纖維帽變薄，易于破裂。

　　它們的合成受激素、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子的調(diào)控。白介素-1、腫瘤壞死因子α、血小板衍生生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子促進(jìn)MMPS合成，而轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、肝素、干擾素γ對(duì)合成起降調(diào)節(jié)作用。造成基質(zhì)金屬酶增多的原因有很多，常見(jiàn)的有：（1）肥大細(xì)胞：肥大細(xì)胞在T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞刺激下脫顆粒，釋放中性蛋白酶，可激活金屬蛋白酶的釋放。（2）血小板：活化的血小板能夠表達(dá)CD154，其受體CD40主要在單核巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，兩者相互作用可誘導(dǎo)基質(zhì)金屬酶的表達(dá)［4］。另外巨噬細(xì)胞也會(huì)降低纖維帽強(qiáng)度，它一方面在炎癥因子的刺激下分泌MMPs，另一方面可以通過(guò)合成白細(xì)胞介素-1與腫瘤壞死因子，或與T淋巴細(xì)胞協(xié)同，誘導(dǎo)鄰近的平滑肌細(xì)胞凋亡，降低纖維帽的穩(wěn)定性［5］。有試驗(yàn)表明在斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞合成白介素-8的能力較正常動(dòng)脈壁強(qiáng)，而后者能夠抑制局部金屬蛋白酶-1阻滯劑的表達(dá)［5］。還有研究還發(fā)現(xiàn)［1］在巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的內(nèi)膜中IGF-1（胰島素樣生長(zhǎng)因子1），IGF-1受體表達(dá)都減少，而IGF-1可抑制平滑肌細(xì)胞凋亡［3］。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　　1.1.2　脂質(zhì)的增多泡沫細(xì)胞是斑塊的重要組成部分，它由單核巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞吞噬脂質(zhì)形成，前者由LDL與單核巨噬細(xì)胞結(jié)合形成，后者與平滑肌細(xì)胞（SMZ）結(jié)合形成，它有兩種主要生物活性［6］：（1）表達(dá)各種炎性因子，進(jìn)一步激活局部各種炎性細(xì)胞，增加炎性反應(yīng)程度，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展；（2）表達(dá)MMPs，使纖維帽破裂；當(dāng)它死亡后，LDL釋放，其攜帶的膽固醇及膽固醇脂變?yōu)橘|(zhì)脂核心的主要成分［2］。

　　1.2　血小板的作用血小板是唯一的既作用于動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)，又作用于血栓形成的細(xì)胞［7］。當(dāng)血管受損時(shí)，血小板即被激活，一方面它釋放出血小板顆粒，不斷在局部粘集，形成血小板小堆，致附壁血栓形成，另一方面活化后的血小板可以釋放多種炎癥因子，加重血管內(nèi)膜損傷，還可以誘導(dǎo)MMPs的產(chǎn)生［7］，增加斑塊的不穩(wěn)定性?；罨蟮难“灞砻娴酿じ椒肿樱≒-選擇素）與白細(xì)胞表面的黏附分子（P-選擇素糖蛋白配體）相互結(jié)合，通過(guò)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，上調(diào)白細(xì)胞組織因子的表達(dá)，促進(jìn)凝血［8］。血小板與泡沫細(xì)胞的形成也有十分密切的關(guān)系。血小板能支持SMZ形成泡沫細(xì)胞。內(nèi)皮受損時(shí)，PLT通過(guò)釋放顆粒內(nèi)容物，產(chǎn)生PDGF，后者能使SMZ結(jié)合和攝取LDL，形成泡沫細(xì)胞，而且血小板的前列腺素代謝產(chǎn)物丙二醛可修飾低密度脂蛋白成為MDA-LDL，被巨噬細(xì)胞攝取形成泡沫細(xì)胞。體外試驗(yàn)顯示，血小板對(duì)外周血單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞提供膽固醇樣活性，提高膽固醇脂的形成［8］。

　　2.CRP在血栓形成中的作用

　　CRP是由肝臟合成的一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白［9］，由于能和肺炎球菌莢膜的C-多糖物質(zhì)發(fā)生沉淀反應(yīng)得名，分子量為105000kD，白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子能刺激肝臟和上皮細(xì)胞合成和分泌CRP，正常人血清中定性陰性，在炎癥、組織損傷時(shí)可以增高，在24~48h左右達(dá)高峰，它參與局部或全身炎癥反應(yīng)，它可以從不同環(huán)節(jié)來(lái)促進(jìn)血栓的形成。

　　2.1　損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）（1）內(nèi)皮源性一氧化氮（eNOs）由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，它合成的一氧化氮能促進(jìn)動(dòng)脈血管的擴(kuò)張及抑制平滑肌細(xì)胞的產(chǎn)生、LDL的氧化、血小板的黏附聚集、單核細(xì)胞向內(nèi)皮的黏附等。CRP能降低體外培養(yǎng)的人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞eNOsmRNA水平，它還能降低eNOsmRNA的穩(wěn)定性和eNOs蛋白的表達(dá)，使內(nèi)皮功能失調(diào)［9］；（2）CRP可以與其配體結(jié)合，由經(jīng)典激活途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)。補(bǔ)體激活后［10］，C5-C9形成末端補(bǔ)體復(fù)合物，其結(jié)合在細(xì)胞膜上的稱膜攻擊復(fù)合物MAC，可以破壞和溶解靶細(xì)胞，存在血清中的稱sC5b-9，CRP與補(bǔ)體終末反應(yīng)蛋白C5b-9在冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊中的沉積CRP介導(dǎo)動(dòng)脈壁中補(bǔ)體激活的證據(jù)，因?yàn)椴∽冎蠧RP分布比C5b-9廣泛，無(wú)CRP處看不到C5b-9［11］。sC5b-9的升高可導(dǎo)致VEC受損，進(jìn)而引起PLT的激活。

　　2.2　募集單核-巨噬細(xì)胞Pasceri等［12］經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CRP能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌單核趨化蛋白，它是單核細(xì)胞的主要趨化因子。而Touzewski證實(shí)單核細(xì)胞上存在特異性CRP受體CD64、CD32，在動(dòng)脈硬化期間對(duì)募集單核細(xì)胞起主要作用。分散沉積的CRP可能在動(dòng)脈壁產(chǎn)生一趨化梯度，吸引已穿越內(nèi)皮的單核細(xì)胞［11］。單核細(xì)胞遷入動(dòng)脈內(nèi)膜后便分化形成巨噬細(xì)胞。CRP單獨(dú)或與脂多糖、干擾素協(xié)同作用，可促進(jìn)單核細(xì)胞組織因子的表達(dá)［13］，啟動(dòng)凝血途徑；CRP還可以通過(guò)CRP在巨噬細(xì)胞的受體CD32介導(dǎo)巨噬細(xì)胞對(duì)天然低密度脂蛋白的攝取［14］，形成泡沫細(xì)胞。醫(yī)學(xué)-教育網(wǎng)-搜集整理

　　2.3　對(duì)纖溶酶的影響CRP能提高人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原激活抑制因子（PAI-1）的表達(dá)和活動(dòng)，抑制纖維蛋白的溶解，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化血栓的形成［9］。

　　2.4　免疫調(diào)節(jié)活性［11］CRP的蛋白分解作用產(chǎn)生的多肽具有強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)活性，它們可以促進(jìn)局部免疫調(diào)節(jié)障礙，導(dǎo)致斑塊的破裂。而且Zhang等［15］的尸檢資料顯示在動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)，CRP沉積的強(qiáng)度直接與脂質(zhì)沉積數(shù)量有關(guān)，富含脂質(zhì)的斑塊核心CRP免疫反應(yīng)最強(qiáng)，這也說(shuō)明CPR可以通過(guò)某種機(jī)制來(lái)增加斑塊的不穩(wěn)定性。

　　動(dòng)脈粥樣硬化后血栓的形成其實(shí)是復(fù)雜的過(guò)程，許多因素都有可能造成它的發(fā)生。C-反應(yīng)蛋白可以通過(guò)直接或間接的途徑來(lái)促進(jìn)血栓形成。CRP升高不僅僅是一種伴隨現(xiàn)象，各種原因引起CRP增高是引起心血管病的一個(gè)高危因素，如何從源頭上抑制CRP的增高，降低心血管病的發(fā)病率，提高人民的生活質(zhì)量是醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)該認(rèn)真思索的問(wèn)題。

　　【參考文獻(xiàn)】

　　1.劉相麗，黃體鋼?；|(zhì)金屬蛋白酶與不穩(wěn)定的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。天津醫(yī)藥，2001，29（12）：756-758。

　　2.付海霞。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂與炎癥。醫(yī)學(xué)綜述，2001，7（3）：142-144。

　　3.韋立新。不穩(wěn)定斑塊破裂的形態(tài)學(xué)及發(fā)生機(jī)制的病理學(xué)研究進(jìn)展。國(guó)外醫(yī)學(xué)？生理、病理科學(xué)與臨床分冊(cè)，2003，23（5）：441-444。

　　4.劉力斗。冠心病粥樣斑塊破裂與急性血栓形成的危險(xiǎn)因素及機(jī)制。河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，24（5）：318-320。

　　5.康文英。巨噬細(xì)胞與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性。中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，1999，7（4）：354-356。

　　6.張啟良。新編病理生理學(xué)教程。上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2000，163-172。

　　7.陳紀(jì)林。冠心病抗血小板治療的進(jìn)展。中國(guó)循環(huán)雜志，2004，19（1）：5-6。

　　8.何美霞。單核細(xì)胞組織因子的表達(dá)及其調(diào)控。國(guó)外醫(yī)學(xué)？生理、病理科學(xué)與臨床分冊(cè)，2002，22（4）：379-381。

　　9.潘清榮，孫梅勵(lì)。C-反應(yīng)蛋白在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2004，24（4）：462-465。

　　10.劉成玉，姜忠信。不穩(wěn)定性心絞痛，C-反應(yīng)蛋白和補(bǔ)體激活產(chǎn)物的變化。中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2005，24（1）：38-39。

　　11.陳學(xué)軍。C-反應(yīng)蛋白與動(dòng)脈粥樣硬化。中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2002，10（4）：355-357。

　　12.Pasceri V， Willerson JT. Modulation of CRP mediniated monocyte chemoattractant protein-1induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs. Circulation，2001，103：2 531-534。

　　13.曹紅，趙耿毅。血清C-反應(yīng)蛋白水平與腦梗塞病情的關(guān)系。中國(guó)誤診學(xué)雜志，2005，5（1）：8-10。

　　14.Thomas P Zwaka， Vinzenz Hombach， Jan Torzewski. C-reactive protein-mediated low density lipoprotein uptake by macrophages implication for atherosclerosis. Circulation，2001，103：1194-1197。

　　15.Zhang YX， Cliff WJ， Schoefl GI， et al. Cornary C-reactive protein distribution： its relation to development of atherosclerosis. Atherosclerosis，1999，145：375-379。