中國(guó)是乳腺癌發(fā)病率增長(zhǎng)最快的國(guó)家之一，2007年中國(guó)疾病預(yù)防控制中心健康教育所發(fā)布的《中國(guó)乳腺癌防治現(xiàn)況報(bào)告》顯示，在我國(guó)城市地區(qū)乳腺癌發(fā)病率已進(jìn)入女性常見(jiàn)惡性腫瘤前3位。根據(jù)WHO的統(tǒng)計(jì)，每年全球新發(fā)乳腺癌病例超過(guò)一百萬(wàn)，歐美發(fā)達(dá)國(guó)家平均不到十名女性就有一名患乳腺癌。北京、上海兩地女性乳腺癌發(fā)病率分別為45.0/10萬(wàn)、54.9/10萬(wàn)，在十年間上升了23%和31%，已經(jīng)接近西方乳腺癌高發(fā)國(guó)家的水平。但中國(guó)婦女發(fā)病年齡較輕，30歲以后患病人數(shù)明顯增加，40~50歲達(dá)到構(gòu)成比中的高峰。

　　乳腺癌藥物治療的循證醫(yī)學(xué)研究已證實(shí)，早期乳腺癌輔助治療能夠延長(zhǎng)患者無(wú)病生存期（DFS），甚至達(dá)到治愈的目的。而晚期乳腺癌因?yàn)楦螣o(wú)望，其治療目標(biāo)是控制疾病進(jìn)展、改善患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期，使患者能夠與腫瘤共存。

　　早期乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療

　　指南和共識(shí)建議：激素受體陽(yáng)性患者應(yīng)予輔助內(nèi)分泌治療，其中他莫昔芬治療2~3年換用芳香化酶抑制劑策略受肯定

　　2008年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）治療指南建議，對(duì)于常見(jiàn)組織學(xué)類(lèi)型的早期乳腺癌患者，需要確定所有原發(fā)性浸潤(rùn)性乳腺癌的雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）狀態(tài)。凡ER或PR陽(yáng)性的浸潤(rùn)性乳腺癌患者，不論年齡、淋巴結(jié)狀態(tài)或是否應(yīng)用了輔助化療，都應(yīng)考慮輔助內(nèi)分泌治療。

　　在2007年圣加侖（StGallen）共識(shí)中，對(duì)于芳香化酶抑制劑（AI）的應(yīng)用策略，委員會(huì)明確傾向于他莫昔芬（TAM）治療2~3年后換用AI，少數(shù)人同時(shí)支持起始就使用AI，幾乎沒(méi)有人傾向于TAM治療5年后換用AI的策略。但是對(duì)于已經(jīng)完成5年TAM治療的患者，大部分委員支持淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者再用一段時(shí)間AI.對(duì)于高危患者或HER2陽(yáng)性的患者，更多委員接受起始使用AI的策略。對(duì)于接受5羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）類(lèi)抗抑郁藥的患者，半數(shù)以上委員也支持起始使用AI.

　　ER陽(yáng)性晚期乳腺癌解救治療選擇

　　NCCN指南建議：晚期乳腺癌優(yōu)選毒性最小的治療方案，激素受體陽(yáng)性患者適宜先用內(nèi)分泌治療

　　2008年NCCN指南建議，對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或Ⅳ期乳腺癌患者，解救治療可延長(zhǎng)生存期、提高生活質(zhì)量，但不能治愈。因此，應(yīng)優(yōu)先選擇毒性最小的治療方案。如果可能，采用內(nèi)分泌治療將優(yōu)于細(xì)胞毒治療。ER陽(yáng)性和（或）PR陽(yáng)性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者適宜開(kāi)始就使用內(nèi)分泌治療。指南在2008年首次提出，激素受體陰性或?qū)?nèi)分泌治療耐藥的激素受體陽(yáng)性患者，如果僅有骨或軟組織或無(wú)癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，也可考慮參加內(nèi)分泌治療的臨床研究。

　　其實(shí)我們?cè)?0年前就撰文指出，不論ER是陽(yáng)性還是陰性，都可選用內(nèi)分泌治療（《中國(guó)實(shí)用外科雜志》，1997，17（2）：70-2）。但只有嚴(yán)密觀察，科學(xué)評(píng)價(jià)有效的患者才能持續(xù)用下去。我們并不期待ER陰性，或內(nèi)分泌治療耐藥的患者有多高的有效率，但不要隨意剝奪他們的用藥機(jī)會(huì)。

　　晚期乳腺癌的解救治療，首選既往從未用過(guò)的藥物，珍惜每種藥物，用足化療劑量，爭(zhēng)取最好療效。同時(shí)，需盡量延長(zhǎng)解救治療有效藥物的用藥時(shí)間，確定疾病進(jìn)展再改用其他治療，以最長(zhǎng)的用藥時(shí)間，爭(zhēng)取最長(zhǎng)的臨床獲益時(shí)間。

　　抗腫瘤治療臨床終點(diǎn)評(píng)判

　　抗腫瘤藥物審批中公認(rèn)的終點(diǎn)指標(biāo)：總生存期（OS）和無(wú)病生存期（DFS）

　　2007年，美國(guó)FDA頒布了一項(xiàng)指南，評(píng)價(jià)了抗腫瘤藥物審批中的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)。在輔助治療中，總生存期（OS）是公認(rèn)的最可信的研究終點(diǎn)，如果可以實(shí)施，則是首選終點(diǎn)。但如果生存延長(zhǎng)很難終結(jié)，OS不易達(dá)到時(shí)，DFS有重要評(píng)估價(jià)值。

　　在乳腺癌內(nèi)分泌輔助治療、結(jié)腸癌輔助治療和乳腺癌細(xì)胞毒輔助治療中，DFS更成為公認(rèn)的主要審批依據(jù)。與標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞毒治療相比，內(nèi)分泌治療副作用最小，風(fēng)險(xiǎn)-獲益有優(yōu)勢(shì)。DFS可以作為臨床獲益的替代指標(biāo)，提供臨床獲益的直接證據(jù)。

　　適合國(guó)人的AI輔助治療策略——中途換藥方案

　　IES-031研究結(jié)論：TAM治療2～3年換用依西美坦可延長(zhǎng)患者OS和DFS

　　AI輔助治療策略包括初始全程方案、中途換藥方案和后期擴(kuò)增方案3種。

　　ATAC和BIG1-98為AI初始全程方案的臨床研究，結(jié)果顯示阿那曲唑和來(lái)曲唑作為初始輔助治療，有效性（DFS）優(yōu)于TAM.而正在進(jìn)行的TEAM研究，目前設(shè)計(jì)方案為依西美坦5年初始全程治療與TAM治療2～3年后，中途換用依西美坦3～2年方案進(jìn)行比較。

　　后期擴(kuò)增方案NSABPB-33研究，中位隨訪30個(gè)月的結(jié)果表明，TAM治療5年，后期再換用依西美坦的患者無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）顯著延長(zhǎng)（P=0.004）。因此，后期擴(kuò)增方案能顯著降低患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且安全性良好。

　　IES-031是一項(xiàng)重要的AI中途換藥的隨機(jī)對(duì)照臨床研究。納入4724例單側(cè)浸潤(rùn)性ER陽(yáng)性或狀態(tài)不明的絕經(jīng)后乳腺癌患者，這些患者經(jīng)2~3年TAM治療后，隨機(jī)改為依西美坦（2352例）或繼續(xù)使用TAM（2372例）治療，共完成為期5年的內(nèi)分泌治療。主要終點(diǎn)是DFS，次要終點(diǎn)為OS.

　　中位隨訪55.7個(gè)月的結(jié)果顯示，兩組DFS有顯著差異（HR=0.76，P=0.0001），無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（DDFS）也有顯著差異（HR=0.76，P=0.03），治療結(jié)束時(shí)依西美坦治療者DFS改善，絕對(duì)值增加3.3%.ER陽(yáng)性或不明的患者，中途換用依西美坦的總生存情況也較TAM持續(xù)治療5年有顯著獲益。同時(shí)，中途換藥方案顯示了良好的安全性，能顯著降低血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重婦科事件發(fā)生率顯著低于TAM治療方案并可逆轉(zhuǎn)TAM引起的子宮內(nèi)膜增厚。應(yīng)用TAM出現(xiàn)子宮內(nèi)膜增厚（>5mm）的患者，改用依西美坦治療后，50%轉(zhuǎn)為正常。

　　總之，IES-031研究顯示，經(jīng)他莫昔芬治療2~3年后改為依西美坦治療的患者，DFS在早期即可顯著改善，同時(shí)也輕度延長(zhǎng)了OS.在不同的患者亞組中，依西美坦均具有總生存優(yōu)勢(shì)（圖1）。另外，中途換藥方案具有良好的安全性，對(duì)低危至中?；颊呤呛芎玫倪x擇。在發(fā)表該結(jié)果的同期《柳葉刀》雜志[Lancet，2007，369（9561）：533-5]上，有評(píng)論指出，IES-031研究證實(shí)，換藥治療有利于降低患者復(fù)發(fā)和死亡危險(xiǎn)，經(jīng)長(zhǎng)期隨訪后首次顯示藥物在治療結(jié)束后有持續(xù)益處，其作用與患者腫瘤類(lèi)型無(wú)關(guān)。

　　我國(guó)乳腺癌患者發(fā)病年齡輕、絕經(jīng)前婦女占3/4左右，不可能在術(shù)后同步應(yīng)用AI.另外，我國(guó)總體經(jīng)濟(jì)水平低于發(fā)達(dá)國(guó)家，TAM價(jià)格便宜，療效肯定，且對(duì)骨和心血管有保護(hù)作用，而AI如依西美坦在改善DFS和OS方面有優(yōu)勢(shì)。中途換藥方案可以使治療費(fèi)用保持在較低水平，且在保證患者獲益的同時(shí)，也減少了單用TAM或單用AI的不良反應(yīng)，對(duì)于低?；蛑形５募に厥荏w陽(yáng)性早期乳腺癌患者可能處于更好的選擇。但是對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是高?；蛑形５幕颊?，還需采用初始全程治療，盡量降低術(shù)后早期復(fù)發(fā)高峰。

　　相關(guān)鏈接

　　2008年5月11日，中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布藥品注冊(cè)批件（批件號(hào)2008S00862），批準(zhǔn)依西美坦片（阿諾新）增加新適應(yīng)證，可用于他莫昔芬輔助治療2～3年后雌激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)后早期浸潤(rùn)性乳腺癌女性患者的輔助治療。